研究发现小鼠两细胞胚胎中细胞核出现暂时性软化

两细胞阶段的核力学特性

2026年11月11日发表在《自然》（Nature）上的一项研究报告称，早期小鼠胚胎的细胞核在两细胞胚胎阶段获得显著的柔软性和塑性，从而促进主要的合子基因激活。该研究由Masahito Tanaka、Rin Sakanoue、Yasuki Miyagawa、Kai Otsuka、Yoshiaki Kobayashi、Atsushi Takasu、Ryunosuke Mori、Naoko Watanabe、Akihiro Inoue、Koyo Ikeda、Yu-Chia Chen、Aussie Suzuki、Yasuyuki Ohkawa、So Maezawa、Hiroshi Ochiai、Kei Miyamoto和Yuta Shimamoto共同完成。

研究人员使用高分辨率共聚焦扫描观察到，受精后21小时（h.p.i.）左右开始，两细胞核经历缓慢的渐进式变形，在24–26 h.p.i.达到峰值，随后在32–36 h.p.i.逐渐消退。在一细胞和四细胞阶段，细胞核主要呈球形。

通过压力控制的纳米毛细管装置测量核硬度。研究发现，两细胞核比一细胞和四细胞核更具可变形性。两细胞阶段的核硬度暂时降低，数值分别为一细胞5.0 ± 1.3 nN µm−1、两细胞2.0 ± 0.5 nN µm−1、四细胞4.6 ± 1.9 nN µm−1（胚胎数分别为n = 18、38和13）。两细胞核还表现出显著的塑性，其形状恢复率为66.9 ± 8.0%，而一细胞核为91.0 ± 4.3%，四细胞核为87.9 ± 4.6%。

Lamin B1清除与LC3

研究人员检查了四种主要核纤层蛋白A/C、B1和B2，发现Lamin B1在两细胞核膜中暂时清除，几乎与核软化同步。清除过程迅速且显著，在早至中期两细胞阶段（21至24 h.p.i.），周边信号减少了约70%。活体胚胎成像证实了Lamin B1从两细胞核膜中的清除，其衰减时间常数为86 ± 44分钟（n = 5个胚胎）。

自噬因子LC3在一细胞阶段呈弥散状，并在两细胞核中积累。针对LC3的抗体显微注射抑制了Lamin B1的清除。研究人员设计了一种构建体sfLB1，干扰内源性Lamin B1与LC3之间的相互作用。当在胚胎中表达时，该片段抑制了Lamin B1的清除，而Lamin A/C和B2基本未受影响。sfLB1导致胚胎发育受损，但其变体sfLB1Δ（已消除LC3结合能力）则无此影响。

研究表明，Lamin B1通过自噬-溶酶体途径降解。荧光报告基因的追踪显示，野生型构建体主要定位于溶酶体并形成焦点，而消除LC3相互作用的突变体则抑制了Lamin B1的清除。

发育后果

纳米毛细管测量表明，核膜富含内源性Lamin B1的两细胞核比对照组更硬且塑性更低，硬度为4.2 ± 1.3 nN µm−1（n = 17个胚胎）。这些核的硬度与正常的一细胞和四细胞核相当。过度表达抵抗清除的Lamin B1构建体显著增加了核的弹性和硬度。

研究发现，所有及时发育至囊胚阶段的受精卵均具有柔软的细胞核（2.0 ± 0.6 nN µm−1；n = 66/66个胚胎），而发育受损的胚胎中近一半具有坚硬的细胞核（n = 7/15个胚胎；定义为超过正常发育平均核硬度的两倍）。检测到具有坚硬细胞核的胚胎频率较低（8.6%；n = 7/81个胚胎）。

高分辨率显微镜和顺序三维荧光原位杂交分析显示，活性RNA聚合酶II积累，且关键基因组位点靠近可变形核膜协调定位。一种使核变硬的工程分子系绳限制了这些核活动，并抑制了关键合子基因激活基因的表达。

重要意义

该研究确定了一种胚胎在生命初期获得的独特物理核状态，这种状态支持合子转录程序的启动。由于Lamin B1保留或过载导致的核硬化会导致合子基因激活不完全和发育受损。

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来源（英文）

• nature.com: Transient nuclear softening for zygotic gene activation in mice | Nature

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