与部分人群痴呆症抵抗力相关的基因变异

尽管年龄或基因使某些人处于高风险之中，但他们仍避免了痴呆症。遗传学家Henne Holstege想要研究这些个体，但在五年里，她的所有资助申请都被拒绝。她在2013年启动了该项目。

对抵抗力的研究

研究人员越来越确信，了解对痴呆症的抵抗力与研究高风险的遗传学一样有趣。大脑似乎具有针对导致阿尔茨海默病的毒性蛋白质的防御机制，科学家希望利用这些机制。

“大自然已经为我们做了实验：某些基因变异保护我们免受阿尔茨海默病的侵害，而且非常安全，”香港科技大学的神经科学家Guojun Bu说。“了解它们是如何做到这一点的，可以指导我们开发新的疗法。”

基因变异与风险

APOE基因是晚发性阿尔茨海默病最重要的遗传决定因素。存在三种主要等位基因：APOE3是最常见的变异，APOE4是已知最大的遗传风险因素，而当一个人拥有两个APOE2拷贝时，它可以延迟阿尔茨海默病的发病长达十年。只有约1%的人口拥有两个APOE2拷贝。

已证实十几种罕见的基因变异可能是阿尔茨海默病抵抗力的贡献者，尽管证据的强度各不相同。在似乎逃脱了阿尔茨海默病的人群中发现了三种极其罕见的APOE3变异，而一种APOE4变异似乎中和了该形式通常携带的风险。

一种罕见的APOE3变异，被称为Christchurch变异，影响ApoE蛋白的受体结合区域，被认为与受体的结合力较弱，从而降低了tau蛋白扩散的可能性。另外两种罕见的APOE3变异影响脂质结合部分，可能使蛋白质粘性降低，不太可能聚集并形成斑块。

多样化的数据集

Greicius的团队在具有美洲原住民血统的人群中发现了一种罕见的保护性变异，称为W276C，这在其他队列中尚未见过。“当我们盲目地专注于欧洲血统时，我们完全错过了祖先多样化数据集中巨大的力量，”加州斯坦福大学的遗传学家Michael Greicius说。

为什么这很重要

保护性基因变异可能有助于阐明阿尔茨海默病是如何出现和恶化的，以及潜在的治疗方法。科学家正在通过在小鼠或细胞培养物中突变基因以及检查捐赠的大脑组织，研究这些变异如何影响疾病生物学。

来源（英文）

• nature.com: Some people are resistant to dementia — here’s what their genes can teach us | Nature

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