Variantes génétiques liées à la résistance à la démence chez certaines personnes

Certaines personnes évitent la démence malgré l'âge ou les gènes qui les placent à haut risque. La généticienne Henne Holstege souhaitait étudier ces individus, mais pendant cinq ans, toutes ses demandes de subvention ont été rejetées. Elle a lancé son projet en 2013.

Recherche sur la résilience

Les chercheurs sont de plus en plus convaincus que comprendre la résilience face à la démence est aussi intéressant que d'étudier la génétique du risque élevé. Le cerveau semble disposer de mécanismes de défense contre les protéines toxiques qui causent la maladie d'Alzheimer, et les scientifiques espèrent les exploiter.

« La nature a déjà fait l'expérience pour nous : certaines variantes géniques nous protègent de la maladie d'Alzheimer et le font en toute sécurité », déclare le neuroscientifique Guojun Bu de l'Université des sciences et technologies de Hong Kong. « Comprendre comment elles agissent pourrait nous guider vers de nouvelles thérapies. »

Variantes géniques et risque

Le gène APOE est le déterminant génétique le plus important de la maladie d'Alzheimer à début tardif. Trois allèles principaux existent : APOE3 est la variante la plus courante, APOE4 est le facteur de risque génétique connu le plus élevé, et APOE2 peut retarder le début de la maladie d'Alzheimer d'une décennie lorsqu'une personne possède deux copies. Seule environ 1 % de la population possède deux copies d'APOE2.

Une douzaine de rares variantes géniques ont été vérifiées comme étant des contributeurs probables à la résilience face à la maladie d'Alzheimer, bien que la force des preuves varie. Trois variantes extrêmement rares d'APOE3 ont été trouvées chez des personnes qui semblent échapper à la maladie d'Alzheimer, et une variante d'APOE4 semble neutraliser le risque généralement associé à cette forme.

Une variante rare d'APOE3, connue sous le nom de variante Christchurch, affecte la région de liaison des récepteurs de la protéine ApoE et on pense qu'elle se lie moins fortement aux récepteurs, rendant la protéine tau moins susceptible de se propager. Les deux autres rares variantes d'APOE3 influencent la section de liaison des lipides, rendant probablement la protéine moins collante et moins susceptible de s'agglomérer et de former des plaques.

Ensembles de données diversifiés

L'équipe de Greicius a trouvé une variante protectrice rare connue sous le nom de W276C dans une population de personnes d'ascendance amérindienne, qui n'a pas été observée dans d'autres cohortes. « Il y a une quantité incroyable de puissance dans les ensembles de données diversifiés sur le plan ancestral que nous manquons complètement lorsque nous nous concentrons de manière myope sur l'ascendance européenne », déclare Michael Greicius, généticien à l'Université Stanford en Californie.

Pourquoi cela importe

Les variantes géniques protectrices pourraient aider à éclairer comment la maladie d'Alzheimer émerge et s'aggrave, et potentiellement comment la traiter. Les scientifiques étudient comment ces variantes affectent la biologie de la maladie en mutagenisant des gènes chez la souris ou dans des cultures cellulaires et en examinant des tissus cérébraux donnés.

Sources (en anglais)

• nature.com: Some people are resistant to dementia — here’s what their genes can teach us | Nature

Traduction réalisée par IA de l’article original en anglais, vérifiée automatiquement pour dire la même chose que l’original. Les sources ont été vérifiées en anglais.