Genetische Varianten, die mit Demenzresistenz bei einigen Menschen verbunden sind

Einige Menschen vermeiden Demenz, trotz eines Alters oder von Genen, die sie einem hohen Risiko aussetzen. Der Genetiker Henne Holstege wollte diese Individuen untersuchen, aber fünf Jahre lang wurden alle ihre Förderanträge abgelehnt. Sie startete ihr Projekt im Jahr 2013.

Forschung zur Resilienz

Forscher sind zunehmend überzeugt, dass das Verständnis der Resilienz gegenüber Demenz genauso interessant ist wie die Untersuchung der Genetik eines hohen Risikos. Das Gehirn scheint Abwehrmechanismen gegen die toxischen Proteine zu haben, die die Alzheimer-Krankheit verursachen, und Wissenschaftler hoffen, diese zu nutzen.

"Die Natur hat das Experiment bereits für uns durchgeführt: Bestimmte Genvarianten schützen uns vor Alzheimer und dies auf sichere Weise", sagt der Neurowissenschaftler Guojun Bu von der Hong Kong University of Science and Technology. "Das Lernen, wie sie dies tun, könnte uns zu neuen Therapien führen."

Genvarianten und Risiko

Das APOE-Gen ist der wichtigste genetische Determinant für die spät einsetzende Alzheimer-Krankheit. Es gibt drei Hauptallele: APOE3 ist die häufigste Variante, APOE4 ist der größte bekannte genetische Risikofaktor, und APOE2 kann den Ausbruch der Alzheimer-Krankheit um ein Jahrzehnt verzögern, wenn eine Person zwei Kopien hat. Nur etwa 1 % der Bevölkerung hat zwei Kopien von APOE2.

Etwa ein Dutzend seltener Genvarianten wurde als wahrscheinliche Mitverursacher der Alzheimer-Resistenz bestätigt, obwohl die Stärke der Beweise variiert. Drei extrem seltene Varianten von APOE3 wurden bei Menschen gefunden, die der Alzheimer-Krankheit zu entgehen scheinen, und eine Variante von APOE4 scheint das Risiko, das normalerweise mit dieser Form verbunden ist, zu neutralisieren.

Eine seltene APOE3-Variante, bekannt als die Christchurch-Variante, betrifft den Rezeptor-Bindungs-Bereich des ApoE-Proteins und bindet wahrscheinlich weniger stark an Rezeptoren, wodurch Tau weniger wahrscheinlich verbreitet wird. Die anderen beiden seltenen APOE3-Varianten beeinflussen den Lipid-Bindungs-Bereich, was das Protein wahrscheinlich weniger klebrig macht und es weniger wahrscheinlich macht, zu verklumpen und Plaques zu bilden.

Diverse Datensätze

Greicius' Team hat eine seltene schützende Variante, bekannt als W276C, in einer Bevölkerung mit indianischer Abstammung gefunden, die in anderen Kohorten nicht gesehen wurde. "Es gibt eine unglaubliche Menge an Kraft in stammesdiversen Datensätzen, die wir völlig verpassen, wenn wir kurzsichtig auf europäische Abstammung fokussieren", sagt Michael Greicius, ein Genetiker an der Stanford University in Kalifornien.

Warum es wichtig ist

Schützende Genvarianten könnten dazu beitragen, aufzuklären, wie Alzheimer entsteht und sich verschlimmert, und potenziell, wie man es behandelt. Wissenschaftler untersuchen, wie diese Varianten die Krankheitsbiologie beeinflussen, indem sie Gene in Mäusen oder Zellkulturen mutieren und gespendetes Gehirngewebe untersuchen.

Quellen (auf Englisch)

• nature.com: Some people are resistant to dementia — here’s what their genes can teach us | Nature

KI-Übersetzung des englischen Originalartikels, automatisch geprüft, damit sie dasselbe aussagt wie das Original. Die Quellen wurden auf Englisch geprüft.